MRG002由糖型優(yōu)化的曲妥珠單抗通過可酶切vc連接子與MMAE偶聯(lián)而成，曲妥珠單抗可與腫瘤細(xì)胞表面HER2抗原特異性結(jié)合，內(nèi)化并釋放細(xì)胞毒有效載荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，從而干擾有絲分裂等微管相關(guān)功能，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

FIH（First-in-human）Phase I dose escalation and expansion study of anti-HER2 ADC MRG002 in patients with HER2 positive solid tumors

由同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進教授牽頭的這項多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和擴展的I期臨床研究旨在評估MRG002治療HER2陽性晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征和初步抗腫瘤活性。Ia部分設(shè)計為“3+3”劑量爬坡試驗，起始劑量為0.3 mg/kg，隨后遞增為0.6、1.2、1.8、2.2、2.6和3.0 mg/kg；Ib擴展試驗探索每3周一次、2.6 mg/kg劑量下MRG002治療多線經(jīng)治、晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌、胃癌等HER2陽性實體瘤患者的安全性、劑量限制性毒性（DLT）和抗腫瘤活性，每2個周期進行一次療效評估。

Ia階段共納入25例HER2陽性晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤患者（19例乳腺癌、3例唾液腺癌、2例胃癌、1例結(jié)直腸癌），確定了MRG002治療的最大耐受劑量（MTD）和RP2D。患者的中位年齡為53（30-66）歲，中位治療線數(shù)為5（1-11），接受每3周一次、最多8個周期的MRG002治療。安全性方面，≥20%常見的TRAE有中性粒細(xì)胞計數(shù)減少，AST升高，白細(xì)胞計數(shù)減少，乳酸脫氫酶升高，脫發(fā)，CPK升高，ALT升高，甘油三酯升高，膽固醇升高，GGT升高，食欲下降和感覺減退。不良事件多為輕至中度。最常見的≥3級TRAE為中性粒細(xì)胞計數(shù)減少和甘油三酯升高各3例（12%）。6例患者（24%）發(fā)生了治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAE），包括GGT升高，AST/ALT升高，中性粒細(xì)胞計數(shù)減少，LEVF減少，疲勞和周圍神經(jīng)病變。

療效方面，在至少進行過一次腫瘤評估的21例患者中，9例評估為PR（43%），8例為SD（38%），4例為疾病進展（PD，19%）。其中，16例HER2陽性乳腺癌患者的療效評估為8例PR，5例SD，ORR為50%（8/16），DCR為81%（13/16）。3.0 mg/kg治療劑量下發(fā)生了2例DLT，包括LVEF降低和CPK升高。因此，最終確認(rèn)的RP2D為2.6 mg/kg，目前評估該劑量下MRG002療效和安全性的Ib擴展試驗正在積極開展中。

結(jié)論：MRG002的劑量遞增試驗顯示了其在HER2陽性實體瘤（乳腺癌、胃癌等）患者中可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性，II期臨床研究將繼續(xù)前行探索。

喜訊連連，在9月25~29日即將召開的第24屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2021年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）學(xué)術(shù)年會上，李進教授將在大會主旨報告專場詳述該研究進展，而解放軍總醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部江澤飛教授將在創(chuàng)新專場帶來新型抗體偶聯(lián)物（MRG002-ADC）治療HER2低表達晚期乳腺癌的多中心II期研究的主題報告。我們拭目以待！