▎Armstrong

2021年10月26日，樂普生物PD-1單抗普特利單抗（HX008）用于治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤的上市申請(qǐng)獲得NMPA受理，這是該產(chǎn)品申報(bào)的第二個(gè)適應(yīng)癥。此前，二線治療黑色素瘤的上市申請(qǐng)已于2021年7月5日獲得CDE正式承辦受理。

普特利單抗是一款人源化抗PD-1單克隆抗體，其本身優(yōu)勢(shì)在于采用了延長半衰期的設(shè)計(jì)策略，創(chuàng)新性采用抗體工程技術(shù)在IgG4的Fc引入S254T/V308P/N434A突變，以圖減少給藥次數(shù)，降低治療費(fèi)用，進(jìn)一步提高患者的藥物依從性。I期臨床結(jié)果顯示，該產(chǎn)品的單次給藥半衰期為17.15-23.51天，穩(wěn)定后半衰期可以達(dá)到18.41-38.16天。

從樂普生物本次獲得NDA受理的MSI-H實(shí)體瘤適應(yīng)癥來看，本次遞交主要依據(jù)一項(xiàng)在單藥治療高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型(dMMR) 晚期實(shí)體瘤中開展的關(guān)鍵性II期臨床研究結(jié)果，患者每三周靜脈注射一次普特利單抗200mg，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不耐受的毒性或停藥。該項(xiàng)目由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的黃鏡教授牽頭，27家參研單位，共入組100例受試者。結(jié)果顯示普特利單抗在此適應(yīng)癥中具有良好的療效和安全性。截止到2021年6月3日，該臨床總響應(yīng)率ORR為46.0%，疾病控制率DCR為70.0%，中位無進(jìn)展生存期mPFS尚未達(dá)到，12個(gè)月無進(jìn)展生存比例為55.1%。中位OS尚未達(dá)到，6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月的OS率分別為86.0%、79.4%和76.6%。雖然缺少頭對(duì)頭的對(duì)比，但在現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)下，如下表所示，普特利單抗單藥治療MSI-H實(shí)體瘤療效較為突出。

MSI-H/dMMR

目前，抗PD-1/L1療法對(duì)于不區(qū)分人群的實(shí)體瘤整體療效較低，基于腫瘤生物標(biāo)志物富集有效率更高的人群是抗PD-1/L1療法的一個(gè)發(fā)展方向。主要的抗PD-1/L1療法腫瘤生物標(biāo)志物包括PD-L1表達(dá)水平、MSI-H/dMMR、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）等。2016年Ronald J Haus等人利用全基因組外顯子測(cè)序方法，分析發(fā)現(xiàn)MSI-H在18種癌癥均有出現(xiàn)，在所有癌種中的發(fā)生率約為14%，其中子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率接近30%，結(jié)腸腺癌、胃癌的發(fā)生率均為19%左右。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)一些常見癌種中每年新發(fā)MSI-H的實(shí)體瘤患者數(shù)量約為31.2萬人，與每年新發(fā)乳腺癌病例數(shù)相當(dāng)，以患者總數(shù)及藥物治療MSI-H腫瘤患者比例等計(jì)算，預(yù)計(jì)2030年，MSI-H/dMMR實(shí)體瘤潛在用藥人數(shù)預(yù)計(jì)可以達(dá)到18.7萬人。目前，國內(nèi)外僅獲批了3款抗PD-1單抗用于治療MSI-H/dMMR腫瘤，國產(chǎn)PD-1/PD-L1尚未在該適應(yīng)癥獲批。因此，該適應(yīng)癥的市場(chǎng)開發(fā)潛力還是值得期待的。

MSI-H/dMMR在18個(gè)癌種分布比例

總結(jié)

樂普生物科技股份有限公司是一家立足中國、面向全球的聚焦于腫瘤治療領(lǐng)域的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)。近年來，樂普生物致力于不斷通過自主創(chuàng)新和戰(zhàn)略合作構(gòu)建市場(chǎng)差異化的管線，建立并加強(qiáng)自主的生產(chǎn)能力，并通過建設(shè)專業(yè)的銷售和市場(chǎng)隊(duì)伍實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品管線的國內(nèi)商業(yè)化，通過與境外企業(yè)合作將管線推向國際市場(chǎng)，造福更多腫瘤患者。

面對(duì)日趨激烈的PD-1市場(chǎng)，普特利單抗不斷覆蓋更多適應(yīng)癥，尤其是胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等關(guān)鍵大瘤種，其中二線治療胃癌已開展注冊(cè)性III期臨床研究。

另外，樂普生物還致力于開發(fā)具有高度差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新型ADC管線及溶瘤病毒產(chǎn)品，積極探索聯(lián)合療法，為患者提供更優(yōu)的治療方案。普特利單抗接連兩個(gè)適應(yīng)癥的NDA申請(qǐng)獲受理也為樂普生物布局的PD-1聯(lián)合治療奠定基礎(chǔ)，根據(jù)ASCO和CSCO上免疫聯(lián)合化療/靶向或免疫聯(lián)合ADC前期臨床數(shù)據(jù)的公布，使得免疫聯(lián)合ADC產(chǎn)品的機(jī)制逐漸被驗(yàn)證，樂普生物將通過普特利單抗聯(lián)合ADC藥物為腫瘤患者后續(xù)的聯(lián)合治療提供新的方向。