近日，樂普生物向國家藥品監(jiān)督管理局提交了PD-1單抗普特利單抗（HX008）用于二線治療黑色素瘤的上市申請，并于2021年7月5日獲得CDE正式承辦受理。普特利單抗是樂普生物首個申報上市的創(chuàng)新藥物，預示著樂普生物即將加入商業(yè)化階段創(chuàng)新藥公司的行列。

樂普生物是樂普醫(yī)療董事長蒲忠杰博士于2018年1月在上海注冊成立的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)。公司自創(chuàng)立之初就專注于腫瘤免疫治療領域，致力于成為一家以同類首創(chuàng)及同類最佳藥品滿足癌癥患者醫(yī)療需求的平臺型創(chuàng)新企業(yè)。運營3年多來，樂普生物通過自主創(chuàng)新、并購控股、戰(zhàn)略合作等方式快速構建了一條具有差異化競爭力的產品管線，打造了3大技術平臺，隨著產品開發(fā)向后期推進也在同步加強產能建設和著手銷售和市場隊伍的搭建，前瞻性地與海外公司進行授權合作，可以說，目前的樂普生物已經具備了平臺型創(chuàng)新企業(yè)的雛形。本文從產品管線、技術平臺、產業(yè)化和商業(yè)能力等角度對樂普生物做一簡單分析介紹。

以PD-1/PD-L1為代表的腫瘤免疫療法目前已經成為腫瘤臨床治療的基石。目前國內已經有8款PD-1/ PD-L1藥物獲批上市，圍繞適應癥、價格、產能、醫(yī)保等因素展開激烈競爭，這對PD-1/ PD-L1后來者的差異化潛質以及相匹配的治療潛力提出了更高要求。

普特利單抗本身的優(yōu)勢在于采用了延長半衰期的設計策略，創(chuàng)新性采用差異化抗體工程技術在Fc區(qū)引入突變，有望減少給藥次數、降低治療費用，進一步提高患者的藥物依從性。
 

來源：樂普生物招股書

除了黑色素瘤適應癥接近上市目標之外，樂普生物還將在下半年提交普特利單抗用于MSI-H/dMMR實體瘤的上市申請。此外，普特利單抗針對胃癌的臨床開發(fā)也到了III期階段。

整體而言，雖然樂普生物在國內PD-1/PD-L1市場上沒有顯著的先發(fā)優(yōu)勢，但在細分適應癥上仍具有一定的競爭力。更重要的是，能成功擁有一款成功商業(yè)化上市的PD-1藥物，對于樂普生物后續(xù)的業(yè)務拓展而言意義重大。一方面，PD-1/PD-L1藥物已經算是腫瘤賽道玩家的標配，即便是手里沒有PD-1產品的公司，也會向擁有PD-1產品的公司積極尋求合作，探索各種聯合療法的治療潛力。另一方面，普特利單抗可謂是樂普生物商業(yè)化運營的敲門磚，可以幫助樂普打通研發(fā)、臨床、申報、生產、銷售全鏈條的產業(yè)經驗，為其后續(xù)ADC、溶瘤病毒藥物的開發(fā)和商業(yè)化鋪路。

圍繞腫瘤免疫治療方向，樂普生物首先以PD-1產品奠定了一個業(yè)務上的基本盤；其次則通過控股和引進打造了國內首創(chuàng)甚至全球領先的ADC藥物管線，領先布局了EGFR ADC，CD20 ADC、TF ADC等多款具有差異化競爭優(yōu)勢的項目。

MRG003是樂普生物/上海美雅珂開發(fā)的一款靶向EGFR的ADC藥物，其最大的臨床優(yōu)勢是有望克服小分子EGFR TKI藥物治療而繼發(fā)的多種獲得性耐藥突變，滿足諸多EGFR TKI耐藥患者的臨床需求。此外，基于ADC藥物的作用機制，EGFR ADC藥物有望實現靶標的降解，對于EGFR突變陽性患者的早期治療潛力也值得關注。MRG003目前處于II期階段，也是國內唯一一款處于臨床開發(fā)階段的EGFR ADC藥物，在國內同類藥物中的開發(fā)進度可謂遙遙領先。

全球進入臨床開發(fā)階段的EGFR ADC藥物

來源：NextPharma數據庫

MRG001是一款靶向CD20的ADC藥物，擬開發(fā)用于治療CD20陽性復發(fā)或難治的B細胞非霍奇金淋巴瘤，是樂普生物在血液瘤領域的重要布局產品。CD19與CD20抗原組合幾乎覆蓋B-NHL的各種腫瘤亞群，在全球首款CD19 ADC藥物上市之后，CD20 ADC藥物有待突破。針對CD20，全球更多的藥物主要集中在特異性雙抗和CAR-T細胞療法上，CD20 ADC藥物競爭較少。實際上，基于ADC藥物的作用機制，MRG001有望克服廣泛出現的CD20靶向藥耐藥問題，特別是對于利妥昔單抗聯合標準化療不應答或有耐藥性的存在原發(fā)性、獲得性耐藥B細胞非霍奇金淋巴瘤。國內目前僅有2款處于臨床開發(fā)階段的CD20 ADC產品，MRG001具備全球First-in-class的潛質。

全球在研CD20 ADC藥物

來源：NextPharma數據庫

MRG004A是一款靶向TF（組織因子）的ADC藥物。TF在多種實體瘤中高表達，與腫瘤患者的預后不佳密切相關。全球范圍內尚無任何靶向TF的藥物獲批上市，在研TF ADC藥物更是少之又少，開發(fā)進度最快的是Genmab/ Seagen聯合開發(fā)的tisotumab vedotin，已經向FDA提交了上市申請。國內目前公開披露的TF ADC藥物僅有樂普生物的MRG004A產品，研發(fā)進度上同樣領先。

全球在研TF ADC藥物

來源：NextPharma數據庫

除了上述3款頗具特色且具有較大領先優(yōu)勢的ADC藥物之外，樂普生物還儲備有HER2 ADC藥物MRG002，以及全球首個進入臨床研究的靶向CLDNI8.2 ADC藥物CMG901。此外，樂普生物通過其全資子公司上海美雅珂、合營企業(yè)KYM與復旦大學、中科院上海藥物研究所以及康諾亞生物等外部機構展開合作，繼續(xù)開發(fā)包括MRG004A、CMG901等在內的創(chuàng)新性ADC產品。

就整個腫瘤產品線而言，除了PD-1、ADC藥物之外，樂普生物還擁有在中國內地、香港及澳門開發(fā)、制造和商業(yè)化權利的溶瘤病毒候選藥物CG0070以及與業(yè)務伙伴聯合開發(fā)的OH2，并探索ADC、溶瘤病毒與PD-1藥物HX008或PD-L1藥物LP002的聯合研究。由此可以看出，樂普生物已經完成了多瘤種、多維度的腫瘤產品布局，可以在多領域開展不同產品之間的聯合治療研究，持續(xù)深挖腫瘤免疫治療潛能和市場潛力。

來源：樂普生物招股書

如果說具體的產品管線能夠體現企業(yè)在一定時期的實力，那么技術和平臺就代表了企業(yè)遠期發(fā)展的潛力。樂普生物目前擁有ADC技術平臺、抗體發(fā)現平臺和分析開發(fā)平臺，完整覆蓋了抗體和ADC藥物開發(fā)的流程。

來源：樂普生物官網

樂普生物全資子公司美雅珂從Synaffix引進了先進的GlycoConnectTM定點偶聯技術和HydraSpaceTM極性間隔技術用于開發(fā)ADC藥物。樂普生物的ADC技術平臺能夠持續(xù)在抗體、鏈接體及有效載荷的工藝開發(fā)技術上進行完善和優(yōu)化，實現對DAR（藥物抗體比率）的精確控制，完成對抗體、連接子及有效載荷的優(yōu)質分析及評估，提高偶聯生產效率降低生產成本。

同時，樂普生物也構建了強大的抗體發(fā)現平臺，包括已經建成的1011級天然全人源化抗體庫，借助噬菌體展示技術大幅縮短創(chuàng)新候選藥物的開發(fā)周期。此外，樂普生物基于納米抗體和scFv等蛋白結合域構建了三特異性抗體T細胞連接器平臺，解決T細胞實體瘤響應不足等問題。強大的抗體發(fā)現平臺，不但能夠幫助樂普生物快速、高效的發(fā)現和開發(fā)先進的抗體藥物，同樣也會加強其ADC產品發(fā)展速度，可謂相得益彰。

抗體、ADC藥物的開發(fā)，必然離不開抗體的培養(yǎng)、生產、分析、分離和純化，樂普生物的分析開發(fā)平臺正是基于這些考量而建，用于支撐最具成本效益的批量生產能力。通過構建符合GMP的細胞庫，持續(xù)改進產品的分離和純化工藝，開發(fā)相對應的生物藥特征分析方法及檢測技術，相信對于創(chuàng)新產品的開發(fā)，猶如水到渠成。

這些技術平臺為樂普生物持續(xù)開發(fā)創(chuàng)新性抗體和ADC產品提供了基本支撐和保障，也就讓公司具有了長遠的競爭力。

在新藥產品即將進入商業(yè)化階段時，除了直觀可見的臨床數據和價格比拼之外，產能保障、商業(yè)團隊都會成為每家公司未雨綢繆的因素。

樂普生物2019年在北京建成了2000L抗體生產線并已投入使用，用于支持產品的內部開發(fā)和GMP標準下的臨床藥品制造和商業(yè)生產。在溶瘤病毒生產方面，樂普生物引進了領先的無血清懸浮培養(yǎng)技術和ATF灌流培養(yǎng)技術，搭建多種溶瘤病毒工藝開發(fā)平臺，建設設計產能200L溶瘤病毒藥物生產線。

同時，公司正在上海建設生物園一期工程，包括12000L產能的生物醫(yī)藥生產線以及配套的實驗室等，預計將在2021年底投產使用其中的6000L生產線。

在公司核心團隊方面，樂普生物相比諸多科學家創(chuàng)立的Biotech公司可能具有天然優(yōu)勢。首先，樂普生物創(chuàng)始人蒲忠杰博士已經在產業(yè)界打拼數十載，見證了中國醫(yī)藥行業(yè)的整個發(fā)展歷程，為樂普生物制定了前瞻性的戰(zhàn)略布局和差異化的競爭策略，這一點在樂普生物現有的產品管線和技術平臺上也得到驗證。蒲忠杰長期積累的商業(yè)資源和渠道網絡對于即將進入商業(yè)階段的樂普生物來說也是一筆隱形財富。其次，翻開樂普生物高管團隊的履歷，在公司戰(zhàn)略、新藥發(fā)現、臨床開發(fā)、藥政注冊等關鍵職位上的成員無一不是行業(yè)征戰(zhàn)多年的老兵。最后，作為樂普生物大股東之一的樂普醫(yī)療具有成熟的藥品研發(fā)和商業(yè)銷售經驗，積累了豐富的市場注入和市場分銷資源，和樂普生物的新藥產品商業(yè)化具有很好的協同作用，這無疑會讓樂普生物的商業(yè)化能力建設事半功倍。

樂普生物雖然不是腫瘤治療領域的先行者，但是從公司業(yè)務發(fā)展情況來看，能夠一直保持“通過醫(yī)藥創(chuàng)新，提高患者生存質量”的初心，立足腫瘤免疫、圍繞先進療法，打造了極具潛力的創(chuàng)新產品管線，尤其是在ADC藥物領域，已經儲備幾款頗具潛力且進度領先的潛在First-in-class產品。此外，從創(chuàng)新產品布局與開發(fā)、技術平臺搭建、商業(yè)化準備等一系列動作也能看出，樂普生物也在腫瘤治療做“縱深”發(fā)展，正在從Biotech公司向BioPharma企業(yè)演化，而得益于充足的產能保障和管理團隊的豐富經驗和資源，樂普生物的商業(yè)拓展前景也較被人看好。中國未來腫瘤藥物市場的版圖上，必然會有樂普生物的身影。

文章來源：醫(yī)藥魔方